许青教授：肿瘤综合治疗的“君臣佐使”之道
据国家癌症中心2019年发布统计显示， 近10多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％。2015年恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人，平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5个人被确诊为癌症。
面对越发严峻的癌症发病形势，临床医生和科学家们也在不断探索研发各种攻克癌症的新手段。那么，肿瘤医生是如何科学高效应用这些癌症治疗手段？近期，仁医界记者特地采访了同济大学附属上海市第十人民医院肿瘤科主任许青教授，请他分享宝贵的肿瘤临床治疗和临床研究经验。
许青 教授
同济大学附属上海市第十人民医院肿瘤科主任、肿瘤学教研室主任、兼上海市皮肤病医院肿瘤科主任。
兼任中国医药生物技术协会副理事长；中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会主任委员、肿瘤转移专业委员会候任主任委员；中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会副主任委员；中国临床肿瘤学会CSCO理事会理事；CSCO肿瘤免疫治疗专业委员会、泌尿与男性生殖系统肿瘤委员会、肿瘤智慧医疗委员会委员；上海市抗癌协会理事；上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会候任主任委员、疑难肿瘤专业委员会副主任委员、恶性黑色素瘤专业委员会副主任委员、肿瘤姑息与康复治疗专业委员会常务理事；上海肿瘤防治联盟肺癌专业委员会副主任委员；卫生部八年制统编教材《肿瘤学》编委；上海医学会肿瘤专业委员会委员；上海市医师协会肿瘤专业委员会委员；国家临床药物试验基地肿瘤学专业负责人。
Q.首先能否请您介绍一下上海十院肿瘤科的科室情况和学科特色？
许青教授：上海市第十人民医院肿瘤科创建于上世纪70年代初，是同济大学肿瘤学专业博士学位授予点，也是医院的重点学科。目前主要聚焦肿瘤的细胞生物与免疫治疗、微无创治疗、智能医疗综合诊治等肿瘤临床研究方向，开展胃肠消化、肺、乳腺、妇科、泌尿生殖、骨、皮肤与软组织等恶性实体肿瘤的化疗、分子靶向治疗、生物免疫、微无创等综合治疗技术，科室开放床位100多张，病房年收治各类肿瘤患者5000余人。
同时，学科也承担多项国家及国际多中心的临床研究，与国外多个知名癌症医疗中心保持长期交流和合作。2017年同济大学癌症中心成立，作为该中心的主要组成部分，我们集中开展细胞治疗，包括CAR-T、新一代的NK细胞、TIL细胞、新抗原疫苗、以及上海市科委产学医项目的溶瘤病毒等临床研究项目，涵盖了目前最先进的肿瘤生物治疗模式，在细胞生物治疗方面结合新药临床试验也已经全面开展起来。此外，还开展了肿瘤高强度聚焦超声、深部热疗、腹腔热灌注等局部治疗项目。目前系统免疫治疗和局部消融治疗的结合可以观察到比较好的效果，即在综合治疗模式下开展的局部治疗，希望未来能够带来更好的临床效果。
此外，我们科室跟IBM Watson肿瘤治疗人工智能一起联手，联合多个学科如外科、放疗、化疗、病理、影像等组建多学科团队，在肿瘤的治疗中：医院的MDT团队、人工智能和肿瘤患者及家属三位一体，共同研讨选择肿瘤方案，这一模式也被美国临床肿瘤年会ASCO采用，并作为壁报展示，开展了一个新的治疗模式。未来在这一框架下，借助精准检测、精准治疗和人工智能平台，努力让肿瘤治疗有更新、更多的突破。
Q. 我们了解到十院肿瘤科已经开展了200多例CAR-T治疗实体瘤的临床试验，能否请您分享相关经验？
许青教授：2017年癌症中心成立之后，我们确定肿瘤免疫治疗作为重要的发展方向，近年来聚焦肿瘤生物免疫治疗，全面开展CAR-T、肿瘤新抗原疫苗、溶瘤病毒、TIL、免疫检查点抑制剂抗体（PD-1/PDL-1）等细胞与生物治疗的基础与临床研究。
当前CAR-T在血液肿瘤的临床研究发展比较快，取得了很不错的临床表现和疗效。但由于实体瘤中肿瘤微环境过于复杂、免疫逃逸机制多样、肿瘤异质性程度高、CAR-T细胞难归巢等多因素影响，CAR-T在实体瘤中的应用仍有相当大的局限性。
为了攻克这些问题，我们跟多家机构合作探索联合局部溶瘤、放疗、消融、海扶刀等疗法把实体瘤局部屏障打破，把冷肿瘤变成热肿瘤从而使免疫细胞更敏感，达到更好的治疗效果。我们现在主要做的是一期临床研究，观察到CAR-T在治疗卵巢癌、肝胆管细胞癌、结直肠癌等实体瘤上能获得较好临床获益，而且安全性还是可控的。目前我们做了200多例CAR-T治疗，只有一例肿瘤负荷比较大的晚期患者发生严重CRS，而且后期还是得到很好的控制，所以根据我们的临床研究结果和部分有效案例，我认为CAR-T应用在实体瘤治疗上的安全性可控、前景还是不错的。
Q.新抗原疫苗也是近年来肿瘤研究热门方向，了解到您在这方面有一些研究成果能否分享一下？
许青教授：新生抗原疫苗研究也是我们近期重点开展的临床研究方向，我们在前期的临床研究过程中，观察到初步疗效，预示未来将会获得很好的治疗结果。
在整个临床试验开展过程中，选择合适的病人以及确定病人的适应症做到个体化治疗最为关键：我们主要是入组一些非小细胞肺癌、小细胞肺癌脑转移或多线治疗失败的晚期肺癌患者还有由于肿瘤恶性程度较高，目前治疗方法有限，前期也针对用现有标准治疗失败的恶性黑色素瘤患者进行了相关临床研究。效果确定。但病人接受治疗的时间也很重要，不宜过早也不能太晚。
而且作为个体化治疗，选择准确的靶点和抗原非常重要。筛选更高效的新生抗原，需要依赖高通量精准测序技术、专业的生物信息学人员对肿瘤生物学背景及发生发展过程的更深入的了解，基于前期基础研究成果的发现了解具体肿瘤患者的基因组信息，从而筛选出高效的新生抗原。
针对肿瘤的不同瘤种、不同个体（个体化基因、个体化多肽、个体化蛋白）的筛选，也需要临床试验研究验证。从筛选到临床验证，在临床中发现问题后再回到基础研究，积累更多的客观数据，这可能是未来提高抗原疫苗治疗疗效的必经之路。
Q.十院早在2017年成立了沃森肿瘤智能联合会诊中心引进人工智能机器人医生“沃森”，能否分享一些AI应用在肿瘤临床诊治的经验？
许青教授：“沃森”是 IBM 公司研发的医疗人工智能，已经在14 个国家的多个肿瘤治疗中心进行了临床应用。“沃森”学习了美国纪念斯隆凯特琳肿瘤中心的大量肿瘤病例、300 种以上的医学专业期刊、250 本以上的医学书籍、超过 1500 万页的资料和临床指南，而且它每月还在学习最新的研究成果。因此，它在医疗文献的储存学习、对个体患者大量临床数据与某些特定肿瘤规范指南条款以及最新研究结果的计算分析匹配方面，具有超强的优势。
临床医生向“沃森医生”输入患者的年龄、性别、体重等基本情况和癌症分期、局部复发、化疗方案、病理分期、癌症转移等多项具体情况后，只要短短十多秒，“沃森”就会给出治疗方案，包括：推荐使用方案、可考虑使用方案、不推荐使用方案。目前“沃森”给出的治疗方案可覆盖乳腺癌、肺癌、直肠癌、结肠癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌等癌种，它给出的治疗方案和顶级专家组所给出的治疗方案已经达到了百分之九十以上的符合度。
我们这几年来的临床应用下来效果还是不错的，无论是医生、医院、患者及患者家属都有所获益：第一，AI让患者第一时间了解国际一流专家推荐的治疗方案；第二，AI能够给多学科讨论带来规范的、最新指南的指引；另外，AI还可以让疲劳的医生减少错误率，最终使患者获益。
Q.您认为未来肿瘤治疗将往哪些方向发展？
许青教授：我认为综合治疗是肿瘤未来治疗的大趋势。中医开方有一个基本原则叫“君臣佐使”，原指君主、臣僚、僚佐、使者四种人分别起着不同的作用，后指中药处方中的各味药的不同作用。我认为，这也可以作为肿瘤综合治疗思路的形象体现。
君药，是针对主病或主证起主要治疗作用的药物；臣药，是辅助君药加强治疗主病或主证的药物，也可针对兼病或兼证起治疗作用；佐药，即协助君、臣药加强治疗作用，或直接治疗次要的兼证，或用以消除或减缓君、臣药的毒性或烈性；使药，能引方中诸药以达病灶的药物，或具有调和诸药作用。
因为恶性肿瘤是一种能够导致局部侵袭和破坏的全身性疾病，我们在诊治上要有全局观念。再加上肿瘤不同的病理类型、恶性程度、生物学行为、转移部位、病期以及细胞分子生物学的改变，使肿瘤对各种治疗方法的效果和敏感性各人各不相同。因此，单一的治疗模式，对于某个阶段或某个特定的肿瘤问题可以解决，但对于那些难治、复发、耐药的肿瘤患者最终还是需要回到肿瘤综合治疗的模式，采用多学科、多种治疗方法协同完成。像我们临床研究的这些新疗法，免疫治疗、CAR-T疗法、新生抗原疫苗、溶瘤病毒等往往也需要联合既往的靶向治疗、化疗，相互组合、最佳搭配才能发挥更大的抗肿瘤作用。
因此，肿瘤综合治疗并非各种治疗手段如手术、化疗、放疗、生物免疫治疗等多种治疗方法的简单组合或叠加，也要讲究“君臣佐使”之道，才能在治疗过程中最大程度发挥相应治疗优势与特点、降低毒副作用；合理运用最新治疗技术与治疗理念，既需要规范化、也要重视个体化，最终达到延长患者生存期、提高生活质量的目的；让更多的肿瘤患者获益。
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